如何从传统釜式合成过渡到微响应器内的相连流合成三月系列，如何聘请适合的微响应器类型及响应条目，从而强化响应，提高原子经济性，促进绿色坐褥，这些是基于微响当令期试验药物相连流合成所濒临的瑕疵问题。

在药物合成中笔据响应物的相态分为均相悖应（单相悖应）和非均相悖应（多相悖应）两大类，均相悖应分为气相、液相和固相悖应三类；非均相悖应分为气-固、气-液、液-固、液-液、固-固以及气-液-固响应六类 [15]。本文主要综述了在三种微响应器（管式微响应器、板式微响应器和微填充床响应器）中经均相或非均相悖应相连合成原料药（API）或其中间体的筹商进展，并简要先容了新式微响应器在此方面的应用，回来了不同类型微响应器的上风，为微响应器选型提供参考，并对药物相连流合成的发展场所进行了斟酌。

1 毛细管微响应器

毛细管微响应器由于老本相对较低因而被粗糙应用在相连流合成中。毛细管通过与微搀杂器、恒温安装等聚合构建微响应器系统，其材质包括全氟烷氧基链烷（PFA）、聚四氟乙烯（PTFE）、聚醚醚酮（PEEK）、不锈钢和石英玻璃 [16]等，其中最常用的是化学性质安定的PFA、PTFE、PEEK毛细管，而透光性好的石英玻璃毛细管微响应器则多用于光响应，不锈钢毛细管多用于高压或对传热需求较高的响应。任性单的均相体系到复杂的多相体系，搀杂经过对响应速率、产率和聘请性均有影响。搀杂不充分不仅斥责居品性量和工艺重叠性，还导致更复杂的分离和纯化经过，增多坐褥老本和废料处理老本。相较于旧例的直型通说念板式微响应器，螺旋毛细管微响应器的停留时期分散更窄 [ 17-18]。Dean [ 19-20]在筹商螺旋管内流体流动时发现由于离心力的作用在圆管横截面上形成了一双对称的涡流（Dean涡流，图2），并提议用无量纲参数——Dean数 De示意Dean涡流的强度， De是流体流动的离心力和黏性力的比值 [21]：

图2 圆形截面弯管内的Dean涡流Fig.2 Dean vortices in the curved tube of circular cross-section

式中， Re为Reynolds数； r为管说念半径； R c为管说念的曲率半径。

螺旋毛细管微响应器的搀杂效率与Reynolds数、Schmidt数、曲率比和管距等因素相关，其搀杂性能比直管微响应器更复杂。基于缱绻流膂力学（CFD），Mansour等 [21]经受Fluent对不同线圈间距、管说念直径和线圈直径的螺旋管搀杂性能进行数值模拟筹商，扫尾标明在低Reynolds数下，较小的线圈直径可引起更好坏的二次流从而加速搀杂速率。因此，经受较小的线圈直径（较高的线圈曲率）可得到更好的搀杂效果。跟着Dean数的增多，沿径向搀杂增强，螺旋毛细管微响应器的搀杂效果优于直管微响应器 [22]，因此，一般选用螺旋毛细管微响应器进行药物的相连流合成。

1.1 均相投成

现存的数千种化学药物中52%以上的药物具有手性，其药理活性与药物的构型相关 [23]，微响应器已被应用于手性药物的相连流合成，且响应经过体现了邃密的对映聘请性 [24]。相较于高老本、毒性大的金属催化和安定性差、作用过于专一的酶催化，手性有机催化剂具有响应条目辞谢、毒性低、安定性高级特色，可已毕手性药物分子的工业化坐褥。手性药物巴氯芬是当今调治核心肠痉挛（举例脑瘫、偏瘫、多发性硬化症等）的最常用口服药物。它存在一双对映异构体，其中( R)-巴氯芬的生理活性是( S)-巴氯芬的130倍，但在传统间歇式工艺坐褥中，存在响当令期长且( R)-巴氯芬的立体聘请性较低的问题。Rossi等 [25]在螺旋毛细管微响应器中使用可溶性有机催化剂 4合成巴氯芬前体：泉源将对氯- β-硝基苯乙烯 1与二乙基丙二酸酯 2差异融化在丙二酸二乙酯中，然后以1 μl/min的流速同期注入螺旋毛细管微响应器内，进行立体聘请性亲核加成制备巴氯芬前体 3（图3）。经过优化溶剂、响应物浓度、催化剂负载量、停留时期、响应温度等工艺条目后，利用微响应器时期精确贬抑响应温度和停留时期，产物 3的收率可达98%，对映聘请性（ ee值）为81%，响当令期由间歇响应的96 h裁汰为30 min，已毕了手性药物的高产率和高立体聘请性。因此，微响应器在分歧称催化合成手性药物方面具有邃密的应用出路。

图3 毛细管微响应器中API前体3的对映聘请性合成Fig.3 Enantioselective synthesis of API precursors 3 in capillary microreactor

化学制药波及多步响应，保护和脱保护是常见的有机合成计谋，其中羰基渊博更始为缩醛来保护。因此，缩醛的脱保护是一种迫切的官能团转机，渊博在酸性溶液中水解完成。多替拉韦（DTG）是第二代整合酶链迁移扼制剂，用于调治艾滋病 [26]。中间体DTG-4通过缩醛脱保护-成环两步法制备DTG-6的间罢工艺 [27]是在响应温度60℃下，使用强酸催化DTG-4发生缩醛脱保护响应，随后加入等量的三乙胺斥责响应液酸性，进一步引入( R)-3-氨基丁醇与DTG-5发生成环响应后得到产物DTG-6。为了处罚传统间歇两步法合成经过中存在的响当令期长（38.5 h）、副响应多等问题 [ 28-29]，2022年，本课题组 [30]在螺旋毛细管微响应器中筹商了DTG-4两步法合成DTG-6的经过，该级联微响应器系统的安装如图4所示。将经DTG-4脱保护后含有DTG-5的响应液与不同浓度的三乙胺溶液搀杂探究其对成环响应的影响。筹商发现，高浓度的三乙胺与DTG-5上的羧基发生副响应，这是导致间歇操作时两步法合成DTG-6产率低的主要原因。微响应器的搀杂效率明白优于釜式响应器，通过精确调控酸碱度，仅需停留时期50 min，DTG-6的产率从釜式工艺的74%提高至90%。该级联微响应器系统显贵强化了DTG-4缩醛脱保护与DTG-5成环响应经过，已毕了DTG-6的高效合成。

图4 在级联微响应器系统中DTG-4经两步法合成DTG-6的安装Fig.4 Experimental setup for two-step synthesis of DTG-6 from DTG-4 in the cascade microreactor system

甲基醚结构粗糙存在于自然产物和合成药物中 [31]，在合成经过中频频引入甲基醚结构保护羟基，为了进一步合成和结构归附，需要裂解甲基醚得到相应的醇或酚。以多替拉韦中间体DTG-7为例，其经过甲基醚脱甲基响应合成多替拉韦DTG。间歇操作是在响应温度85℃下搅动含DTG-7和LiBr的乙腈溶液4 h，冷却后更始响应液的pH至3，即可得到产物DTG，收率为90% [32]，尽管响应条目辞谢，但响当令期长。Ziegler等 [29]在100℃下将含DTG-7和LiBr的乙腈溶液注入毛细管微响应器中响应31 min得到产率89%的DTG。升高响应温度自然裁汰了响当令期，却导致DTG的产率下跌，且响应经过中约束析出固体中间产物有机锂R-Li，易导致微通说念堵塞。基于以上筹商，本课题组 [33]以DTG-7和LiBr为原料，在螺旋毛细管微响应器中筹商了中间体DTG-7脱甲基合成DTG的经过（图5）。泉源，通过优化溶剂和响应温度以提高中间体R-Li的融化度，处罚了响应经过中微通说念的堵塞问题。然后，提纯分析脱甲基副产物后发现中间体R-Li在高温下与过量的原料LiBr发生串联响应生成开环副产物，基于该响应机理缔造了主/副响应能源学模子和操作窗口（图6）。最终，当响应温度为150℃，总停留时期为12 min时，以98.5%的产率高效合成DTG，与操作窗口中的表面值一致。该条目下幸免了开环杂质的产生，其实验扫尾优于间歇合成和其他已报说念的相连流合成扫尾。探究响应机理和缔起义应能源学模子，揭示副响应的影响机制，有助于进一步提高响应效率，为后续工艺优化和经过放大提供表面基础。

图5 DTG-7脱甲基响应的安装Fig.5 Experimental setup for DTG-7 demethylation

图6 DTG-7脱甲基响应的操作窗口Fig.6 The operating window of DTG-7 demethylation

在螺旋毛细管微响应器中试验手性药物的合成、响应速率较慢的脱保护响应以及多步响应，均可通过精确贬抑工艺参数得到理念念的指标产物收率，而响应机理及能源学筹商则故意于进一步优化工艺。由于本征能源学筹商需要多量能源学实验数据，渊博经受固定流速、更换不同体积的微响应器调动响应停留时期，相较于其他类型的微响应器，更换不同长度的毛细管微响应器在操作浅易性和老本方面具有私有的上风。因此，开展能源学筹商时泉源有计划螺旋毛细管微响应器。

1.2 非均相投成

API的快速合成和放大坐褥是复旧新药开发经过的要津，相连流微响应器系统制备化学性质招架定的重氮盐和叠氮化学品有助于斥责批处理坐褥时处理多量无益试剂和易爆中间体的风险。2H-吲唑行为高效的聘请性TLR7/8扼制剂，可调治自身免疫性疾病 [34]，由于其合成阶梯中有化学性质招架定的叠氮中间体 5，可能因叠氮键的招架定性和剖析而激发爆炸，因此在间歇坐褥经过中存在安全问题。2022年，Lehmann等 [35]在螺旋毛细管微响应器内，通过两步法胜仗合成了2H-吲唑中间体 5（图7）。传统间歇坐褥中使用三氟乙酸（TFA）行为溶剂，但中间体 5在TFA中融化度低，易导致相连流合成中微通说念堵塞。经过工艺优化，发现二氯甲烷（DCM）与TFA按1∶1搀杂可灵验选藏微通说念堵塞。该响应仅需1.5 min即可得到重氮盐 7，再与叠氮化钠水溶液响应即可生成中间体 5。在微响应器内响应中开释的氮气形成气泡，进一步强化了响应经过，仅需3 min中间体 5的分离收率即可达95%，产量为16 g/h。微响当令期的应用不仅提高了操作安全性及强化响应经过，而且通过并行放大可已毕TLR7/8的工业化坐褥。

图7 相连流合成叠氮5Fig.7 Continuous-flow synthesis of azide 5

工业上硝基苯一般在80℃下经2 h混酸（硫酸和硝酸的搀杂物）硝化生成抗菌药的中间体间二硝基苯，其中硝酸为硝化剂，硫酸为催化剂。此响应放热量在73~253 kJ/mol之间 [36]且对响应温度敏锐，因而是工业坐褥中最危急的响应之一 [37]。由于微响应器的高效传质传热脾气使其能在近乎等温条目安全进行这一强放热响应，幸免了飞温爆炸的危急。基于微响应器本色安全的上风，Jin等 [38]通过打针泵差异将水相（混酸）和有机相（硝基苯）注入螺旋毛细管微响应器中，系统筹商响应物摩尔比、水相与有机相流速比、总流速等要津因素对响应经过的影响规定并优化了响应参数，已毕了在65℃下仅需10 min的停留时期，间二硝基苯的产率可达80%，其性能远优于间歇釜式响应器。在该体系中，其中水相为分散相，有机相为相连相（图8），当总流速朝上981.75 μl/min（内径1 mm，管长12.5 m）时，总更始率趋于安定，标明摈斥了传质的影响。该工艺利用螺旋毛细管微响应器的强换热性能，已毕了间二硝基苯的高效安全相连流合成。尽管可通过增多流速摈斥液-液传质影响，但对微响应器系统的成就有较高的要求，如需较长的毛细管和高压打针泵或平流泵等。

图8 相连流合成间二硝基苯Fig.8 Continuous-flow synthesis of m-dinitrobenzene

环丁烷结构常见于具有抗癌、抗菌等生物活性的药物分子（如卡铂、艾伏尼布等）中，由于自身结构的原因大约在较为辞谢的条目下进行开环或扩环响应 [39]，对药物合成具相关键作用。Corcoran等 [40]以气体乙烯和液体马来酸酐为原料进行光化学[2+2]环加成响应制备环丁烷繁衍物，领先经受中压汞灯为光源，由于非均相悖应以及响应物自己的死亡性质导致在间歇响应中环丁烷繁衍物的产率仅7%；随后在螺旋毛细管微响应器中优化光源、光敏剂、温度等响应条目后，使用120 W 365 nm的LEDs，环丁烷繁衍物的产率飞速提高至95%。由于微响应器内停留时期分散窄，不错减少副响应，同期灵验增多比名义积确保均匀光照。因此，相较于釜式响应器，毛细管微响应用具有更高的气-液传质速率和响应速率。

毛细管微响应器老本低、操作浅易，粗糙应用于药物合成界限，但响应液华夏料或产物的融化渡过低将导致固体析出，可能酿成T型搀杂器出口处或微通说念堵塞，对此，可通过优化溶剂和原料浓度处罚。当两相悖应（不含固体）对搀杂或传质要求不高时，可聘请毛细管微响应器进行。关于均相悖应以及相关响应能源学的筹商，毛细管微响应器更具上风，通过精确贬抑停留时期可拿获化学性质招架定的药物中间体，故意于深远筹商响应机理及强化响应经过。

2 板式微响应器

板式微响应器制作复杂且耗时，诈欺光刻 [41]、软光刻、热压印 [42]、微加工、3D打印 [43]以及电蚀等时期三月系列，可制造出微米至毫米级的微通说念或镶嵌式结构。这类微响应器材质万般，包括玻璃 [44]、聚合物（如有机玻璃PMMA） [45]、硅玻璃 [46]、陶瓷 [47]和不锈钢 [48]等，图9展示了不同材质的板式微响应器。玻璃材质的板式微响应用具有可视化的优点，但因难以制造高纵横比结构，戒指了响应器的联想 [49]；不锈钢或陶瓷材质的板式微响应器可承受高温高压；聚合物材质的板式微响应用具有透光性，适用于辞谢条目下水溶液使用。

图9 不同材质的微流控芯片Fig.9 Microfluidic chips of different materials

微通说念中因Reynolds数（ Re）较低，流体处于层流状况（ Re<2000）。对传热、传质性能有较高要求的响应体系（如硝化、氧化和重氮化等响应），旧例的板式微通说念难以摈斥传质的戒指，需通过主动式、被迫式或引入惰性气体强化传质 [50]。被迫式强化微响应器无谓借助外部能量，主要依靠优化微通说念的几何结构冲破流体安定的层流状况，强化微响应器内的传质经过，包括在微通说念中内置碎裂物、调动通说念曲率、分裂重组（SAR） [51]等（图10），但开发拼装完成后仅能通过提高流速提高搀杂效率 [6]。主动式强化则在开发拼装完成后，利用外部场（磁场 [52]、电场 [53]、声波 [54]等）改善搀杂效果 [ 55-56]。Daghighi等 [57]提议了一种基于感应电荷的新式电动微响应器，在电场作用下溶液中的导电颗粒产生涡流，进而提高搀杂效率。Bezagu等 [58]将微响应器、超声波和化合物四氟化碳耦合搭建了超声微响应器，并利用四氟化碳的沸点低、化学性质安定且与大部分液体不互溶的脾气使其在超声波的驱动下局部汽化，促进响应流体的灵验搀杂。而Li等 [59]则开发了一种压力场强化的板式微响应器，通过飘动器产生可变压力和脉动流，从而强化搀杂及响应经过。在药物合成中，应笔据响应条目聘请适合的强化顺序，必要时可采用复合的搀杂强化面孔。

图10 (a) 内置三角形碎裂物的板式微响应器[60]；（b）三种不同通说念（线形、双蛇形、蛇形）的板式微响应器[61]；（c）光学显微镜下分裂重组（SAR）微响应器[51]Fig.10 (a) Chip-type microreactor embedding triangular obstacles[60]; (b) Chip-type microreactors with three different channels (linear-like， double-snake-like， snake-like)[61]; (c) Splitting and recombining (SAR) microreactor under the optical microscope[51]

2.1 均相投成

药物的化学合成阶梯较长，在相连流多步串联工艺中可幸免中间体的分离和纯化，但可能导致不溶性杂质堵塞板式微响应器。地西泮是调治失眠症和心焦的常用药物，其传统间歇四步法合成工艺的收率仅为7.4%且后处理长途 [62]。2017年，Ewan等 [63]胜仗在管式微响应器中合成地西泮[图11（a）]，原料 8泉源与溴乙酰氯发生N-酰化响应生成中间产物 9a，再与NH 3/CH 3OH溶液搀杂得到产率68%的地西泮。为进一步激动地西泮的相连高效坐褥和工业化应用，2022年Nicholas等 [64]提议对N-酰化响应和成环响应进行孤立优化[图11(c)]，筹商发现，响应经过中积攒的盐酸与原料 8响应生成副产物 9b，导致中间产物 9a的产率较低（82.98%）。因此，在板式响应器中引入环氧丙烷来中庸盐酸，将原料 8的更始率从91.36%提高至98.83%，中间产物 9a的产率随之升至91.37%。随后将分离提纯得到的 9a与不同的氨源（NH 3/CH 3OH溶液、30%的氨水、乙酸铵水溶液和富余NH 4Br/NH 4OH溶液）搀杂进行环化响应的孤立筹商，发现氨源NH 3/CH 3OH溶液以及氨水乙酸铵溶液因导致杂质均非理念念氨源。相悖，富余的NH 4Br/NH 4OH溶液中由于 过量且NH 3约束被消费，促使NH 4OH的均衡向NH 3和水迁移，约束提供NH 3促进地西泮的合成，因而，聘请富余的NH 4Br/NH 4OH溶液行为氨源。临了，在板式响应器上经受扩大内径和高流速顺序处罚了产物地西泮与第一步响应中残留的少许HCl生成盐析出固体杂质酿成的堵塞问题[图11（b）]。在两块串联的板式微响应器中进行地西泮的相连流合成，停留时期15 min可得到96％的产率和91％的纯度，经重结晶后纯度大于98％。

图11 （a）传统的地西泮合成阶梯[63]；（b）板式微响应器中产生固体[64]；（c）地西泮的相连流合成安装[64]Fig.11 (a) Traditional synthesis route of diazepam[63]; (b) Generation of solids in chip-type microreactor[64]; (c) Experimental setup for the continuous-flow synthesis of diazepam[64]

在毛细管微响应器和板式微响应器中均可孤立进行均相投成，有计划到药物的相连流多步合成经过中未对中间产物进行分离提纯及置换溶剂，“端到端”的合成经过中可能出现杂质堵塞微通说念的情况，可通过引入超声波等外部场或扩大微通说念内径处罚。总体而言，毛细管微响应器的老本比板式微响应器更低，在均相投成中的上风更为明白。

含有手性亚砜基团的埃索好意思拉唑是一种临床质子泵扼制剂（PPIs）药物。Nakamura等 [65]以铁为催化剂，在响应温度-15℃的条目下已毕了千克级埃索好意思拉唑的间歇合成，但此经过操作复杂且响当令期长。Gao等 [66]差异将乌非拉唑 10和氧化剂过氧化氢异丙苯（CHP）（保存温度均为-5℃且以甲苯为溶液）泵入玻璃材质的板式微响应器中，在金属有机催化剂的作用下于24℃完成氧化响应（图12）。当总停留时期为40 min，埃索好意思拉唑的产率可达94%， ee值为97%。进一步将响应温度链接升高至35℃，响应停留时期由40 min裁汰至5.4 min，但埃索好意思拉唑产率降至60%。为提高响应效率向响应体系中引入惰性气体氮气，强化搀杂效果，即氮气、 10和CHP三股物料同期注入板式微响应器，响应温度为35℃时仅需48 s指标产物 10的产率从60%提高至98%， ee值为98%。经响应通说念数量以及单元开发的叠加，已毕埃索好意思拉唑的千克级坐褥，且放大效应小。微响应器的捏液量低以及氧化剂的高效利用，幸免了多量使用氧化剂和剧烈放热可能激发的安全问题。与间歇合成比拟，板式微响应器中引入惰性气体后，响应速率提高了150倍，已毕了高效、安全、相连的埃索好意思拉唑合成。

图12 板式微响应器中相连流合成埃索好意思拉唑(1 bar=105 Pa)Fig.12 Continuous-flow synthesis of esomeprazole in chip-type microreactor

Su等 [67]筹商标明，在板式微响应器中导入惰性气体氮气后，大约破灭、切割流体，微响应器的总体积传质总计可提高为蓝本的3倍。这些相关的基础筹商标明引入惰性气体可灵验强化传质性能 [68]，提高响应效率。

2.2 非均相投成

苄氧化法被粗糙应用于药物和风雅化学品的合成中，苯布芬、替勃龙和普罗帕酮等药物结构中渊博含有一个或多个被氧化的苄基。关联词，传统的苄氧化法使用金属催化剂可能导致药物受到金属浑浊。连年来，绿色和可捏续的分子氧行为氧化剂被粗糙应用。Yun等 [69]使用 N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）行为催化剂，亚硝酸叔丁酯（TBN）行为解放基激发剂，以1，2，3，4-四氢萘（ 12）为原料，在板式微响应器中对苯基sp 3C—H键进行聘请性氧化生成相应的酮类化合物（图13）。因催化剂NHPI在溶剂乙腈中融化度较低而析出固体。经筛选乙腈和丙酮行为搀杂溶剂时，响应液保捏澄莹，可幸免堵塞板式微响应器。在相连流合成中优化响应温度（100℃）、停留时期（54 s）及物料摩尔比后，指标产物 13的产率可达79.5%。相较于间歇合成工艺的7 h响当令期，板式微响应器中气-液两相苄基氧化相连流合成的响应速率提高466倍。此外，该响应的放大实验也曾达到克级范围，在相连初始了28 h后，产量为0.87 g/h。

图13 板式微响应器中的苄氧化响应Fig.13 Benzyl carbonylation in chip-type microreactor

相关于毛细管微响应器，板式微响应器的里面结构可笔据合成需求（如耦合磁场、微波等外部场）生动联想，方便调整响应条目。此外，成型的板式微响应器里面体积固定，方便模块化切换坐褥阶梯。Sharma等 [70]搭建了一个模块化的、便携式的聚四氟乙烯板式微响应器平台，以对氧磷为原料在1.5 min的停留时期内已毕千克级活性药物因素扑热息痛（0.7 kg/d）的相连流合成，同期由于该平台的便携性和坚固性，便于运往特定地点如军事或疾病爆发地区。与毛细管微响应器比拟，板式微响应器尤其是经激光或化学微蚀刻法时期加工所得到的，微通说念内固体千里积酿成堵塞后的计帐难度较高，且老本也更高。在波及两相悖应（不含固相）时，优先聘请板式微响应器；响应液含有固体进料或响应经过中有固体析出时，可通过耦合外场强化、优化溶剂体系、单相操作转机为多相操作（如气-液或液-液）等面孔处罚微通说念堵塞问题。

3 微填充床响应器

微填充床响应器（µPBR）呈柱状结构，材质渊博为玻璃、聚合物或不锈钢等。直径为厘米以致毫米的微填充床响应器内装填一定高度的微粒 [71]、微滴 [72]或多孔材料 [73]用于固定催化剂或响应物。尽管均相催化剂具有优异的活性和聘请性，可是药物分子对重金属含量有严格戒指 [74]，浓渡过高可能导致指标产物的金属浑浊 [75]。微填充床响应器内的非均相催化剂，因其易分离而且催化剂中大部分金属与载体（如SiO 2 [76]、蒙脱石、分子筛 [77]、聚合物微珠 [78]等）紧密聚合，可斥责指标产物的金属浑浊进度 [79]。非均相催化剂活性跟着响当令期的延伸从容下跌，导致更始率和产率招架定，且其传热速率低于同尺寸的毛细管微响应器和板式微响应器，当颗粒在填充柱平分散不均匀、粒径分散较宽时，可能影响流动安定性。关联词，与间歇响应器比拟，微填充床响应器的气-液-固相界面交易面积大、响当令期短、坐褥效率高，适用于药物相连流合成中波及固体催化剂的响应体系。

Sang等 [80]筹商了微填充床响应器内气-液表不雅速率和催化剂粒径对传质性能的影响，发现体积传质总计随气-液表不雅速率的增多而增大，随颗粒粒径的增大而减小。微填充床响应器的液相体积传质总计为0.15~2.76 s -1，比传统滴流床响应器高1~2个数量级。Su等 [81]在微填充床响应器中填充石英砂微粒以强化液-液两相传质。筹商标明该响应器内大约形成高度分散的微液滴，总体积传质总计比传统的釜式响应器和静态搀杂器高3个数量级。微填充床响应用具有优异的传质性能，但其在药物的均相相连流合成中的应用较少，故本文主要筹备在微填充床响应器中进行药物的非均相投成。

非小细胞肺癌约占肺癌比例的87%，厄洛替尼行为非小细胞肺癌调治的靶向药物，其调治效果和耐受性均发达优异 [82]。Jin等 [83]胜仗开发出基于微响当令期的五步法相连流合成厄洛替尼的工艺，其中，第一步液-固两相醚化响应在微填充床响应器中进行。由于催化剂碳酸钾在溶剂 N， N-二甲基甲酰胺（DMF）中的融化度低，响应液呈浆状，易导致毛细管或板式微响应器堵塞，故选用微填充床响应器（内径为4.5 mm，长度为11 cm）进行Williamson醚合成，如图14所示。该响应器填充了催化剂碳酸钾和分散相SiO 2（75~150 μm），注入含有 14和2-溴乙基甲基醚的DMF溶液，由于微填充床响应器出口端成就75 psi的背压阀，响应温度可提高至150℃，仅需10 min的停留时期，厄洛替尼中间体 15的产率可达99%。与间歇经过（响当令期为180 min，产率98%）比拟，微填充床响应器不仅大幅裁汰响当令期，还确保了产物的高聘请性。

图14 微填充床响应器中合成厄洛替尼中间体15(1 psi=6.89 kPa)Fig.14 Synthesis of erlotinib intermediate 15 in micropacked-bed reactor

加氢响应是典型的气-液-固三相悖应，占整个这个词制药行业响应的10%~20% [ 84-86]。在石化和风雅化工中，固定床催化加氢是一项进修的时期，居品年需求量超千吨，而制药界限API的年需求量为300~4500 kg [ 87-89]。大范围加氢响应由于使用易燃氢气、易自燃的催化剂以及累积招架定的中间体从而导致安全问题 [90]。间歇釜式工艺自然通过搅动可增大气-液两相界面积、延伸氢气在液相的淹留时期，但仍濒临气-液传质效率低、安全性差及响当令期长等问题，举例，部分苄基加氢经过需长达72 h [91]。微填充床响应器相较于高压釜式响应器，具有体积小、氢气保留量低、固载化催化剂易分离等上风，因而增强了加氢响应的安全性。同期，其轴向返混较小、停留时期分散窄，提高了指标产物的聘请性。再者，微填充床响应器通过增大气-液-固三相界面交易面积、提高传热传质效率，极大裁汰响当令期，已毕高效、绿色且安全的加氢经过 [ 92-94]。当今，已有买卖化相连流氢化响应系统，如Thalesnano公司的H-Cube Pro微填充床响应器和HEL集团的FlowCAT微填充床响应器（图15），展示了其在工业应用中的后劲。

图15 （a）H-Cube Pro微填充床响应器；（b）FlowCAT微填充床响应器Fig.15 (a) Micropacked-bed reactor of H-Cube Pro; (b) Micropacked-bed reactor of FlowCAT

经硝基芳烃氢化制备芳醇胺在药物合成界限中得到粗糙应用，举例用于合成一系列抗HIV-1型病毒的二芳基苯胺（DAAN）化合物 [ 95-96]。Jones等 [97]的筹商阐发，经受H-Cube微填充床响应器进行硝基苯化合物的氢化响应（表1），仅需2 min停留时期，所合成的苯胺繁衍物产率达85%~98%。

表1 H-Cube微填充床响应器内加氢响应的扫尾Table 1 Results for hydrogenation reaction in micropacked-bed reactor of H-Cube

尽管微填充床响应器在硝基芳烃氢化响应中发达出高效的响应性能，但所用的非均相催化剂性能仍有待提高。传统金属催化剂在短期内其活性一般较高，但其易团员失效，影响响应器弥远安定初始。因此，制备更高效安定的催化剂至关迫切 [ 98-99]。由于介孔材料具有高比名义积、抗塌陷、透露更多的金属活性位点以及减少金属团员等上风 [100]，Chai等 [101]经受介孔Pd@SBA-15取代传统块状Pd/C催化剂，构建了相连流氢化响应安装（图16）。该安装中，催化剂填装于高效液相色谱柱（直径5 mm，长50 mm）内，响应器垂直扬弃并通过水浴精确控温。响应液与氢气经T型搀杂器参加微填充床响应器内，利用背压阀贬抑系统压力。通过优化响应参数，硝基芳烃的更始率在1 min的停留时期即达到99%，远超块状Pd/C催化剂，已毕了高效及高聘请性加氢与24 h安定初始。

图16 微填充床响应器中相连流氢化响应的安装Fig.16 Experimental setup for continuous-flow hydrogenation in micropacked-bed reactor

在多步响应合成药物经过中，均相催化剂后处理烦琐。微填充床响应器经受固体催化剂，可简化响应液与催化剂的分离经过。Tsubogo等 [102]利用四个串联的微填充床响应器，通过四步响应合成抗炎、抗肿瘤的罗利普兰，此经过平差异使用非均相非手性催化剂和手性催化剂胜仗制备( S)-罗利普兰和( R)-罗利普兰。实考据实该系统可安定初始一周以上，产量达997.8 mg/24 h。此相连流合成系统结构约略、安定性高且无金属催化剂浸出，经经过放大后已毕了罗利普兰的千克级合成，且无谓分离任何中间体及催化剂。由于填充的非均相催化剂颗粒剪切及破灭响应流体，大约强化多相传质以及提高催化剂活性位点与响应物间的交易概率，可已毕环保、高效的药物坐褥经过 [ 103-104]。

尽管固体催化剂需如期再生或更换，且流速过大时易导致微填充床响应器的压降过大，但该类微响应器在复杂手性物资/药物的相连流合成中仍具明白上风 [105]，是含有固体的两相或者气-液-固三相悖应的首选微响应器开发。

4 其他新式微响应器

跟着微加工时期的发展，越来越多的新式微响应器在API坐褥中得到粗糙应用。Liu等 [106]开发了一种用于硝基苯氢化响应合成药物中间体苯胺的新式叠层催化膜微响应器[图17（a）]。该微响应器系统由微通说念板块和透气膜拼装而成，其中催化剂钯通过逐层自拼装和原位还原时期固定在膜上。该微响应器可安定初始50 h且硝基苯的更始率超90%。针对抗癌药物阿法替尼的中间体巴豆酸的相连流合成，Dong等 [107]开发了气-液-固微型流化床响应器[图17（b）]，通过Ag/Al 2O 3负载型催化剂聘请性催化氧化巴豆醛制备得到巴豆酸。气-液-固微型流化床响应器的比相界面积大且故意于延伸气泡的停留时期，流态化的催化剂和微气泡增强了相间扰动，因而显贵强化了气-液-固三相传质及响应经过。在达到换取的更始率时，三相微型流化床的停留时期（0.11 h）比间歇搅动釜响应器（5 h）裁汰了97.8%，其响应遵守 R（响应器内单元时期单元质地催化剂的物料更始量）是间歇响应器的2.4倍。异烟肼是调治结核病的主要药物，伴有头痛、头晕、易怒等反作用，但由异烟腙在东说念主体内剖析生成异烟肼时，异烟肼的反作用较弱以致不存在。异烟腙的合成一般是在微波间歇响应器内进行。关联词，微波发射强度与微波传递距离成反比，当响应液体积变大时，微波辐照作用下的响应只发生在上层，导致用于合成异烟腙的微波间歇响应器效率低及难以放大。Khrustalev等 [108]将原料异烟肼和香兰素的水溶液泵入耦合微波发射、内径为4 mm的相连流微响应器内，在360 W的功率下仅需10 min的停留时期即合成产率为90%的异烟腙。相较于微波间歇响应器，微波流动微响应器所需的合成时期裁汰24倍且收率提高10%。

图17 （a）叠层催化膜微响应器；（b）气-液-固微型流化床响应器；（c）薄膜微响应器Fig.17 (a) Stacked catalytic membrane microreactor; (b) Gas-liquid-solid mini-fluidized bed; (c) Thin film microreactor

结晶是制备固体原料药的必经法子，关于以融化为限速经过的原料药来说，减小粒径和非晶化可灵验增强药物接收 [ 109-110]。微法度结晶能灵验提高搀杂效率，并精确贬抑成核与助长经过 [111]。Araki等 [112]利用薄膜微响应器[图17（c）]，将融化在邃密溶剂酒精中的原料药姜黄素和不良溶剂水差异注入垂直扬弃的两个圆盘间的微空腔形成薄膜（3~5 μm），通过更始温度、圆盘转速等工艺参数，已毕了无定形姜黄素纳米颗粒的相连流制备。由于制药工业存在袖珍化、集成化以及智能化的发展趋势，新式微响应器的开发与应用为药物制备提供了更多高效的决策。

5 结语与斟酌

药物合成与微响应器的聚合为传统化学制药行业带来新的机遇，激动了集成、放大、自动化的药物坐褥平台发展。本文综述了在毛细管微响应器、板式微响应器、填充床微响应器过甚他新式微响应器华夏料药或中间体的合成情况，并详备筹备了万般微响应器的结构脾气、优点以及应用。均相悖应或能源学实验优先聘请毛细管微响应器，两相（不含固相）响应则宜聘请板式微响应器，而波及固相的两相或三相悖应则首选微填充床响应器。本文旨在为药物合成经过中微响应器的选型以及工艺优化提供参考。

关于高附加值化学品的合成，尤其是药物合成，微响应用具有明白上风。笔据当今的筹商进展，将来微响应器内药物的相连流合成可从以下几个方面伸开深远筹商。

（1）处罚微响应器堵塞问题。响应物或者中间产物在响应液中析出并累积从而导致微通说念堵塞，使相连流合成无法已毕。尽管现存顺序包括筛选溶剂、斥责响应浓度、耦合外场（如超声、电场）强化等，但这些顺序存在局限性且放大坐褥的可行性有待提高。因此，亟需针对有多量固体颗粒生成的药物合成体系，开发造价老本低、易操作且安定性强的微响应器系统。

（2）引入在线表征时期。离线检测未便于监测招架定的药物中间体，将微响应器与在线表征仪器举例在线紫外、核磁、高速录像仪等聚合，及时监控响应状况，故意于探究响应机理以及深远筹商多相流动、传递风光，为缔造传递及响应能源学模子奠定基础。

（3）开发抗浸出性的固体催化剂。在药物的相连流合成经过中，非均相催化剂的浸出可能导致药物或中间体浑浊。因此，亟需研发高活性和抗浸出性的固体催化剂。

（4）利用机器学习提拔药物逆向合成。笔据已有响应参数和数据库，进行机器学习预测逆合成的响应法子和响应条目，利用在线自动化贬抑的微响应器可飞速筛选响应条目，有助于发现新的药物合成阶梯。

（5）缔造集成化相连流坐褥平台。将药物的相连流合成开发与

参考文件

援用本文： 薛潇， 商敏静， 苏远海. 微响应器内药物相连流合成的筹商进展[J]. 化工学报， 2024， 75(4): 1439-1454 (XUE Xiao， SHANG Minjing， SU Yuanhai. Advances on continuous-flow synthesis of drugs in microreactors[J]. CIESC Journal， 2024， 75(4): 1439-1454)

第一作家：薛潇（1993—），女，博士筹商生，xuexiao19@sjtu.edu.cn

通信作家：苏远海（1983—），男，筹商员，y.su@sjtu.edu.cn

欧世盛（北京）科技有限公司所以微响应相连流化学合成时期及仪器开发，在线检测、传感器及应用型自动化安装为主的平台型时期公司。 公司领有多学科的研发团队和应用筹商团队，总部位于北京，应用研发部门FLOW R&D实验室与清华大学等多所科研团队配合，为不同业业用户提供开阔的时期支捏。

欧世盛可提供：

组建圆善的Flow Chemistry Lab

提供自动化及智能化多步合成处罚决策

提供高端开发定制开发

工艺阶梯开发、放大工艺及开发开发

相连流微响应开发精密制造

欧世盛除了提供流动化学响应系统居品外，还提供更多工作：科研装备联想、研发外包、工艺优化、放大筹商、开发工艺筹商、精密制造、相连流工艺培训等。专注于经过的可膨大性和筹商扫尾从实验室范围迁移到中试工场范围，提供多种用途的相连自动合成系统和镶嵌式模块系统。客户和模样配合资伴主要来好处药、CXO、风雅化工、催化剂、石油石化、新能源、半导体、国防军工、安全等界限。

三月系列